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VIVIR MÁS ¿Y MEJOR?

El aumento de la longevidad

Aunque el aumento de la expectativa de vida no es un fenómeno nuevo, en los últimos años está tomando un protagonismo mayor por varias razones. Una, que ya no es un hecho exclusivo de los países más desarrollados; la otra, el cambio en la estructura demográfica, con las consiguientes repercusiones socioeconómicas. Por eso, resulta habitual ver noticias en las prensa analizando los diferentes aspectos del aumento de la longevidad (1)(2)(3).

La esperanza de vida al nacer refleja el nivel de mortalidad general de una población. Es una forma de resumir el patrón de mortalidad de todos los grupos de edad. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (4), en 2012 la esperanza de vida al nacer para ambos sexos a nivel global era de 70 años, con un amplio rango que abarcaba desde los 62 en los países con bajo nivel de ingresos, a los 79 años de los países más ricos. En todo el mundo, las mujeres viven más que los hombres, en concreto 5 años más, una diferencia que no ha cambiado desde 1990. También este aspecto está influido por el nivel económico: la diferencia es sólo de tres años más en los países con menos renta per cápita, mientras que las mujeres de los países más desarrollados viven 6 años más que los hombres.

Desde 1990 la esperanza de vida ha aumentado 6 años en todo el planeta, pero con significativas diferencias entre las distintas regiones. En Europa el aumento se ha ido ralentizando debido a las tendencias negativas de la mortalidad en los antiguos países comunistas. Por su parte, en África incluso ha disminuido debido a la incidencia del virus del SIDA, aunque la creciente disponibilidad de las terapias antirretrovirales han frenado la expansión del virus y ya se ha conseguido invertir la tendencia: se ha pasado de los 50 años de esperanza de vida al nacer en el año 2000 a los 58 años en 2012.

La transición epidemiológica

Este aumento de la esperanza de vida al nacer es consecuencia de los avances realizados en todo el mundo, durante la segunda mitad del siglo XX, en los aspectos relacionados con la salud. En los países más desarrollados se superan ya los 80 años frente a los 48 años de esperanza de vida media al nacer que había en la década de los 50. Un logro increíble, sin duda, y del que muy poca gente es consciente. Este hecho conlleva una serie de cambios en la incidencia de los diferentes tipos de enfermedades y en las causas de la mortalidad, lo que se conoce como transición epidemiológica (5). Dicho fenómeno se caracteriza por la disminución, en un primer momento, de las enfermedades comunicables (transmisibles); seguido por un aumento de la mortalidad como consecuencia de enfermedades no comunicables (cardiovasculares, respiratorias, trastornos neurológicos, diabetes, cáncer, etc.). La OMS distingue un tercer grupo de causas de muerte: las heridas provocadas por accidentes de tráfico, incendios, catástrofes naturales, suicidios, violencia, etc.

Existe una gran disparidad entre las regiones del mundo respecto al punto de la transición epidemiológica en el que se encuentran, pero todos se enfrentarán, más tarde o más temprano, al desafío que las enfermedades no comunicables presentan a medida que aumenta el nivel socioeconómico de las sociedades. Así, actualmente en África la mayor parte de la mortalidad es debida a enfermedades infecciosas como la malaria y la diarrea en la población infantil, y el SIDA en la adulta. Cuando se reduzcan las tasas de mortalidad debido a este tipo de enfermedades a los niveles de los países más desarrollados, la esperanza de vida al nacer aumentará 17 años, llegando a los 72.

 El envejecimiento de la población

Este incremento tan extraordinario de la esperanza de vida, que en otras épocas se hubiese tomado como una bendición, tiene una serie de efectos socioeconómicos que, desde hace ya unos años, se vienen considerando como un carga. La transición epidemiológica es la continuación de otra transición, la demográfica, en la que a la disminución de la mortalidad por la mejora de las condiciones de vida le sucede una disminución de la fertilidad, es decir, la reducción del número de hijos. Así, la fertilidad a nivel global en 1970 era de 5 hijos, de 3 en 1985 y se acerca a 2 en la actualidad (6).

Como consecuencia de todo ello, en los países desarrollados hace tiempo que la famosa pirámide de población dejó de serlo, para tomar la forma de copa o árbol, como vemos en esta gráfica del País Vasco:

Pirámide pob. CAPV 1981-2008

Instituto Vasco de Estadística www.eustat.es.

El aumento de la proporción de población mayor de 65 años, o lo que es igual, el envejecimiento de la población, supone un menor porcentaje de población activa para mantener los servicios públicos, y una mayor demanda de servicios sociales y sanitarios como consecuencia de las necesidades asociadas a la edad. Esta situación suele inquietar a algunos economistas y gobernantes, especialmente en momentos de crisis económica como la actual, aunque no resulta tan alarmante para otros expertos. Estos últimos consideran que lo importante es la estructura demográfica del país, contar con población activa suficiente para sostener el gasto de las generaciones más ancianas, algo que en España sería perfectamente posible si no fuese por los efectos de la crisis (8). Las propuestas realizadas por demógrafos, sociólogos y economistas para afrontar las consecuencias del cambio demográfico ya están siendo recogidas por las diferentes administraciones públicas. Así, podemos ver programas tanto a nivel de la Unión Europea (9) como iniciativas locales (10), que promueven el envejecimiento activo, digno y saludable.

Cambio de mentalidad

La paradoja que supone el enfoque negativo que se suele dar a las implicaciones socioeconómicas del envejecimiento de la población, consecuencia de un hecho positivo como es el alargamiento de la vida, quizás exija una reflexión. Tanto a nivel individual como colectivo, habría que reenfocar los beneficios y los costes del envejecimiento de la población (11). Tras la jubilación, que en España tradicionalmente ha sido a los 65 años, la mayoría de la población cuenta con 15-20 años de vida por delante. En 1970, a las personas con esa edad se les consideraba ya ancianos, “tercera edad”, puesto que la esperanza de vida para los hombres era de 69 años y de 74 para las mujeres. En la actualidad, el retiro llega generalmente a personas en plenas facultades físicas y mentales, y, en muchos casos, la edad cronológica no coincide con la edad física. Por eso, algunos profesionales de la salud se están planteando cambiar la clasificación tradicional por edades de los estudios sociosanitarios (12). Así, se pasaría de considerar vejez a partir de los 65 años a la siguiente división: viejo joven con 65-74 años, viejo con 75-84 años, y viejo viejo a partir de 85 años.

En los últimos años se ha ido incrementado el número de estudios sobre los grupos de población mayores de 65 años, en donde aparecen conceptos nuevos y se redefinen características asociadas a estas edades. Por ejemplo, el síndrome de fragilidad abarca diversos síntomas provocados de forma sinérgica por el envejecimiento: una insuficiente nutrición puede dar lugar a una pérdida de masa muscular, que a su vez reduce la fuerza y la velocidad al andar, y, finalmente, termina reduciendo la actividad general. La interacción de todos esos factores desequilibran los sistemas principales, como el endocrino o el inmune, y da idea de su relevancia el hecho de que la Comisión Europea lo considere un elemento clave que debe ser tratado en conferencias monográficas (13).

Modelo síndrome envejecimiento

Un modelo unificador de envejecimiento, fragilidad y los síndromes geriátricos (14) Luigi, Ferrucci; Studenski, Stephanie. Problemas clínicos del envejecimiento. En: Harrison Principios de medicina interna. Edición 18ª. México, D. F.: McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A., 2012. Parte 5, p. 670.

Sin embargo, existe una carencia, reconocida históricamente, de ensayos clínicos de fármacos en mayores de 65 años. Ya en 1994, la Agencia Médica Europea mostraba la necesidad de incluir a la población de más edad en esos estudios (15). En el caso del cáncer, son varios los artículos que, en los últimos 15 años, han denunciado sucesivamente esta situación (16)(17)(18). El problema perdura, como revela una comunicación reciente de Scher y Hurria, y que lleva un título tan significativo como: “Insuficiente representación de adultos de edad avanzada en los ensayos de registros de cáncer: problema conocido, escaso progreso(19). Esto puede ser debido a varias razones. La primera sería la complejidad intrínseca de diseñar y ejecutar ensayos clínicos en individuos de edad avanzada (20), ya que es necesario, por ejemplo, encontrar pacientes que no tengan otras enfermedades que enmascaren o alteren los efectos del medicamento estudiado. Otra es la mayor susceptibilidad de este grupo de población a la toxicidad de algunos fármacos utilizados en enfermedades graves. Estos factores pueden ser condicionantes suficientes para que las empresas farmacéuticas, que desarrollan los medicamentos y los correspondientes ensayos clínicos, consideren que el balance riesgos-beneficios no sea satisfactorio para sus intereses. Por eso, como proponen los mencionados autores, quizás la solución sea la aprobación de una normativa que obligue a la realización de ensayos en este sector de la población, tal y como en su día se hizo con la población pediátrica.

Envejecimiento y cáncer

Este déficit de conocimiento resulta especialmente preocupante, sobre todo, en lo que al cáncer respecta, por la estrecha relación entre esta enfermedad y el envejecimiento (21)(22). El cáncer es consecuencia de un daño en el material genético, bien como consecuencia de la exposición a sustancias carcinogénicas, bien por errores en el momento de la división celular, y que el organismo no es capaz de reparar. Las posibilidades de que esto ocurra aumentan con el tiempo, por eso los casos de cáncer se incrementan a la par que la esperanza de vida.

Volviendo por un momento a los datos demográficos, se observa que la mortalidad global ha disminuido un 34,2% entre 1970 y 2010 (23), mientras que la mortalidad debida a las causas no comunicables ya mencionadas ha crecido un 30% (24). Entre éstas, es el cáncer la que más aumenta (38%). Y la mayor parte de esos casos, el 65%, se diagnostica en mayores de 65 años (25); incluso, en el caso del cáncer de colon, llega al 70% (26).

Incidencia cáncer 2012

Elaboración propia a partir de datos de GLOBOCAN 2012, IARC – 15.7.2014

Por todo ello, no resulta sorprendente que cada vez aparezcan más estudios que investigan las claves del envejecimiento (27)(28), así como la relación entre cáncer y envejecimiento (29)(30)(31). Estos dos elementos se van a llevar buena parte de los recursos destinados por los países desarrollados a financiar los servicios sociosanitarios en los próximos años. Y estos cambios no sólo van a obligar a las administraciones públicas a adaptarse y a satisfacer las necesidades que vayan apareciendo, sino que también, a nivel individual, va a ser necesario realizar un cambio de mentalidad. Es muy probable que, en mayor o menor medida, nuestra salud o la de nuestros más allegados se vea afectada de la forma descrita, lo que nos hará modificar nuestra forma de vida y nuestras relaciones personales.

Cambio de tendencia

En épocas pasadas, cuando superar los 50 años era un hecho extraordinario, la situación actual se hubiese considerado casi un milagro. Ahora, el reto es que estos años ganados se disfruten con una buena calidad de vida, libres de enfermedades y discapacidades el mayor tiempo posible. Para conseguirlo, algunos servicios públicos de salud ya han puesto en marcha estrategias para concienciar de la importancia de llevar estilos de vida saludable y planes preventivos (32). La aplicación por parte de la ciudadanía de esos consejos, junto con los avances de la biomedicina en los últimos años parece que están dando sus frutos. Por ejemplo, el cáncer ya no es sinónimo de muerte, puesto que, a nivel global, el 60% se curan o cronifican. Como vemos en las siguientes gráficas (33), la mortalidad por cáncer ha disminuido significativamente en Europa en los últimos 20 años:

Tendencias de la mortalidad por cáncer en varios países:                 tasa estandarizada por edades por 100.000 hab.

Hombres

Tend.mort.cáncer hombres 2010

Mujeres

Tend.mort.cáncer mujeres 2010

Y, para terminar, otro dato más que incita al optimismo. En algunos países, ya se ha producido un cambio de tendencia en la incidencia: en los últimos años el número de casos de cáncer ha empezado a disminuir.

Tendencias de la incidencia del cáncer en varios países:                   tasa estandarizada por edades por 100.000 hab. (*Datos regionales)

Hombres

Tend.incid.cáncer hombres 2010

Mujeres

Tend.incid.cáncer mujeres 2010

Perspectivas halagüeñas, sin duda, que permitirán que la longevidad siga aumentando durante los próximos años. Esta coyuntura plantea varios desafíos. Entre ellos, uno ya mencionado, será conseguir hacer sostenible económicamente una sociedad con una estructura demográfica muy diferente, manteniendo los niveles de bienestar. Y otro, desde el punto de vista solidario, ser capaces de extender estos logros a nivel global.

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 “Este post participa en la XXXI Edición del Carnaval de Biología que acoge Retales de Ciencia

“Esta entrada participa en la XI Edición del Carnaval de Humanidades,  cuyo blog anfitrión es SCIENTIA”

El psicópata, ¿nace o se hace?

Cuando nos enteramos de sucesos como el de Cleveland, con secuestros que duran años, o asesinatos en masa, en serie o de especial crueldad, sin más motivos aparentes que la propia satisfacción de los autores del crimen, tras la sensación automática de repulsa, a continuación sentimos una intranquilidad, una sensación incluso de miedo porque nos cuesta entender que alguien para ser feliz necesite y sea capaz de generar tanto sufrimiento en sus semejantes, sin sentir un mínimo de empatía. Parece que cuando esa violencia se produce en un conflicto armado, “establecido formalmente”, limitado en el tiempo y en el espacio, y con causas “más o menos justificadas”, ya que son conflictos de intereses entre diferentes grupos humanos, aunque también sintamos repulsa, nos resulta más fácil entenderlos.

Heeere's Johnny!

A diferencia de otras patologías del organismo, las deficiencias mentales y los trastornos psicológicos y del comportamiento siempre han tenido un componente especial, debido a su impacto sociológico en el entorno del afectado. Si a ello añadimos su complejidad, la dificultad de entender sus causas y sus consecuencias, nos encontramos con situaciones de marginación, desprecio, clasismo, racismo…

Esto mismo pasó cuando a mediados del siglo XX, se vio que algunas de estas enfermedades estaban provocadas por anormalidades en el número o en la morfología de los cromosomas. Por ejemplo, en los años 60, algunos estudios relacionaron el genotipo XYY, es decir, con un cromosoma masculino extra, con el comportamiento agresivo. De hecho, en algunos países fue utilizado por las defensas en casos de asesinato, aunque en ninguno llegó a aceptarse. Estudios realizados durante las décadas posteriores demostraron que este genotipo está asociado a alteraciones físicas y mentales pero no a un comportamiento agresivo.

La genética del comportamiento

El desarrollo en los últimos años de la genética molecular y de técnicas de imagen in vivo, han permitido empezar a conocer la relación entre genes y comportamiento. El salto dado en el conocimiento del genoma, con el descubrimiento de los genes implicados en la fisiología del cerebro, y el desarrollo de la imagen por resonancia magnética y por tomografía por emisión de positrones (PET), que permiten comprobar los cambios en la actividad del cerebro, han abierto un amplio abanico de posibilidades.

En este estudio publicado en febrero en The Lancet, se analizaron los datos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, regiones del ADN utilizados para estudiar diferencias entre grupos de población) en 60.000 individuos entre controles y enfermos con cinco desórdenes psiquiátricos: autismo, déficit de atención-hiperactividad, trastorno bipolar, desorden depresivo mayor y esquizofrenia. Los resultados mostraron 4 zonas del ADN (loci) relacionadas con estas patologías, donde se encuentran genes que codifican las proteínas que van a formar los canales de calcio en las membranas celulares. Estos canales de calcio forman parte de las conexiones sinápticas de las neuronas. Hay casos de gemelos en los que uno sufre esquizofrenia mientras que el otro padece trastorno bipolar.

File:Dna-SNP.svg

La molécula de ADN 1 difiere de la 2 en una sola base: polimorfismo C/T (David Hall para Wikimedia Commons).

La misma técnica de análisis de SNPs centrada en los genes que codifican para neurotransmisores, sus receptores y las enzimas que regulan su metabolismo, ha mostrado una relación entre los genes relacionados con la serotonina y el impulso agresivo; una mutación en el gen de la monoaminoxidasa A (MAO-A), la enzima que degrada los neurotransmisores dopamina, norepinefrina y serotonina, y que provoca un nivel anormalmente bajo de este último enzima, causa un síndrome que incluye impulsividad y violencia. A este gen se le ha llamado el “gen guerrero”. Las variantes de estos genes están asociadas a un riesgo elevado de comportamiento violento y delincuencia, pero solamente en individuos que han experimentado episodios violentos en su infancia y adolescencia.

El investigador investigado

James Fallon es neurocientífico y profesor de psiquiatría en la Universidad de California-Irvine. Entre sus áreas de investigación se encuentran las células madre, la neuroanatomía química, la función cerebral y las técnicas de imagen del cerebro. Algunos de sus descubrimientos exceden el campo de la neurología y la psiquiatría. Para los que hemos trabajado en biología celular nos resultan familiares los factores de crecimiento celular TGFα (Transforming Growth Factor α) y EGF (Epidermal Growth Factor), descubiertos por él. En su campo fue el primero en conseguir la estimulación a gran escala de células madre adultas en tejido cerebral dañado usando factores de crecimiento.

Ha hecho aportaciones al esclarecimiento de patologías mentales como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer; la relación entre hostilidad, género y adicciones a la nicotina y la cocaína; al estudio del metabolismo de la dopamina, norepinefrina, péptidos opiáceos en el cerebro; a la utilización de las técnicas de imagen por resonancia magnética y por tomografía por emisión de positrones.

Una de sus especialidades es encontrar las diferencias entre el cerebro de un asesino y el de una persona “normal”, ya que lleva casi 20 años estudiando cerebros de psicópatas. Pero fue hace unos pocos años cuando su visión de este campo de investigación cambió totalmente. Una típica conversación de las que se suelen tener con una madre de 88 años hizo que el investigador se convirtiera en investigado. Resultó que por línea paterna tenía varios asesinos muy violentos entre sus antepasados. En 1667, a uno de sus antepasados directos le colgaron por matar a su madre. Esa línea familiar dio otros 7 supuestos asesinos, incluida Lizzy Borden, quien en 1882 fue acusada y absuelta de matar a su padre y a su madrastra.

Aprovechando su experiencia estudiando cerebros de psicópatas decidió comprobar si alguien de su familia portaba el típico cerebro de asesino en serie. Dicho de forma sencilla, los individuos con baja actividad en el córtex orbital pueden ser tipos irresponsables o sociópatas. Esta parte del cerebro frena a la amígdala, que está implicada en respuestas emocionales, incluidas las agresivas. Cuando el córtex orbital no funciona bien por daño cerebral o por alteración genética, se alteran todos los comportamientos emocionales: ira, violencia, alimentación, sexualidad, alcoholismo…

File:Constudoverbrain.png

Vista frontal del cerebro (Wikimedia Commons-Original version was uploaded by RobinH at en.wikibooks)

Aunque nadie de su actual familia había tenido problemas de ese tipo, quería asegurarse. Convenció a 10 parientes cercanos para hacerles un PET y que le dieran una muestra de sangre como parte de un proyecto para ver si en su familia había riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer. Su esposa, su madre, sus hermanos, sus hijos, todos tenían escáneres normales. Sólo el escáner de su cerebro mostraba un córtex frontal que parecía inactivo, al estilo del de los psicópatas. Hay que ser cautos a la hora de interpretar estos datos, ya que se lleva muy poco tiempo investigando esta zona del cerebro, pero Fallon tiene claro que algunos cerebros predisponen a la violencia y que algunas tendencias psicopátas pueden pasar de una generación a otra.

El siguiente paso de su investigación familiar fue comprobar 12 genes, entre ellos el gen guerrero de la MAO-A. ¿Adivinas quién era el único miembro de la familia que no tenía la variante no agresiva del gen MAO-A? Pues sí, las pruebas genéticas confirmaban que Jim Fallon tenía el patrón de riesgo exacto para convertirse en un asesino. Pero está claro que por alguna razón no ha desarrollado esa conducta, que hace falta algo más que una predisposición genética para que se desencadene ese comportamiento. Ese ingrediente que falta es haber padecido situaciones de extrema violencia en la infancia, algo que, afortunadamente, no pasó en el caso de Fallon. Nadie mejor que él para explicarlo:

A nadie se le escapa las consecuencias que el avance en esta línea de investigación puede llegar a tener el futuro. ¿Hasta qué punto puede llegar a influir en la defensa de un asesino? ¿Explicaría esto el hecho de que algunas zonas del planeta son más violentas que otras?

Para terminar dos recomendaciones:

  • ¿Locura o neurodiversidad? del blog “Neurociencia, neurocultura”, para ponerse al día en la clasificación y definiciones de las patologías mentales, los límites entre comportamiento extremo y patológico, etc., con reflexión incluida.
  • El mal del cerebro: Impresionante y emocionante recorrido por varios ejemplos de trastornos del cerebro, sus causas, terapias y el estado actual de la investigación. Un ejemplo de la importancia de la ciencia y la tecnología para poder entender la complejidad de este órgano y las posibilidades que se abren en el futuro. Un gran documental.

Bibliografía

“Este post participa en el Carnaval de Biología edición especial micro-BioCarnaval, que hospeda @ManoloSanchezA  en su blog Curiosidades de la Microbiología ” 

Este post participa en la V Edición del Carnaval de Humanidades acogido en el blog “Pero eso es otra historia y debe ser contada en otra ocasión“.

photo by: woordenaar

TIM, la enzima perfecta

Los pilares de la vida

Podemos definir la vida como un enorme conjunto de millones de reacciones químicas interconectadas. A primera vista, se observan dos grandes diferencias entre las reacciones químicas de la materia inerte y las que forman parte de los organismos vivos.

Por un lado, las moléculas que intervienen en las reacciones. Algunas coinciden con las que forman parte del sustrato físico de nuestro planeta: agua, minerales, oxígeno, dióxido de carbono… Sin embargo, las moléculas propias de la vida, conocidas como orgánicas, tienen una estructura basada en cadenas de átomos de carbono y pueden llegar a alcanzar una gran complejidad, si las comparamos con las que forman las rocas o la atmósfera: carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, son las moléculas que soportan la vida, constituyendo los organismos y permitiéndoles desarrollarse y reproducirse.

Por otro lado, los seres vivos han sido capaces de ejecutar reacciones químicas que, en condiciones normales no se darían, o tardarían mucho en producirse. Y lo han hecho, además, sin necesidad de alterar las condiciones ambientales de temperatura y presión. Casi todas las reacciones químicas de las células vivas están mediadas por las enzimas, unos biocatalizadores eficaces y específicos que transforman unas sustancias en otras, a veces en fracciones de segundo, sin cambiar ellas mismas al hacerlo. En todas las células ocurren cada segundo de forma ordenada miles de reacciones químicas, que permiten el desarrollo de todas las funciones de la vida.

Cada enzima reconoce su(s) sustrato(s) de entre los miles de sustancias que hay en el interior de una célula, y, tras unirlo(s) a una parte de su molécula conocido como centro activo, lo convierte en uno o varios productos determinados.

Casi todas las enzimas son proteínas, aunque también el ácido ribonucleico, ARN, puede actuar como biocatalizador. Se han descrito con detalle más de 3.000 enzimas diferentes, pero se sospecha que puede haber hasta 10.000. La rubisco, ribulosa-1,5-bifosfato carboxilasa oxigenasa, es la enzima encargada de fijar el dióxido de carbono atmosférico en la plantas, permitiendo la síntesis de azúcares como la glucosa. Su abundancia en las hojas de las plantas la convierten en la enzima y la proteína más abundante del planeta.

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La vida no sería posible sin las enzimas, y sin la rubisco las plantas no podrían sintetizar los azúcares que necesitan los seres vivos.

Funcionamiento de las enzimas

Las enzimas pueden acelerar las reacciones químicas en un factor de cientos a un billón de veces (108-1012), lo que significa que una reacción que tarda un segundo en producirse en un organismo vivo, en condiciones normales necesitaría varios miles de años. La vida no puede existir sin las enzimas.

Para que una reacción química se produzca, las sustancias originales deben alcanzar un estado determinado para el que necesitan una cierta cantidad de energía denominada energía de activación. Esto se puede conseguir aumentando la temperatura o la presión, pero dado que esto es imposible en el interior de una célula, lo que hacen las enzimas es disminuir la energía de activación, también conocida como entalpía de activación libre o de Gibbs, Gº’.

 

Carbonic_anhydrase_reaction_in_tissue Enzyme activation energy graphic

Energía de los estados de una reacción química. Los reactantes o sustratos, en este caso dióxido de carbono y agua, necesitan una cantidad de energía para llegar a un estado de transición antes de convertirse en productos. La enzima estabiliza el estado de transición, reduciendo la energía necesaria para formar los productos. (Wikipedia)

Cómo consiguen esto es un proceso complejo. Primero es necesario que la enzima se encuentre con lo(s) sustrato(s), y tras unirse a su centro activo, ciertos grupos de átomos del centro activo reaccionan con lo(s) sustrato(s) transformándolos en sustancias diferentes, los productos. En ese momento, conocido como estado de transición, la enzima puede cambiar su forma para facilitar el contacto de esos grupos de átomos con los de los sustratos. Cuando estas reacciones terminan, la enzima recupera su forma y estado originales. 

Induced_fit_diagram enzyme-substrate complex

(Imagen Wikimedia)

Como hemos visto, la mayoría de las enzimas son proteínas, y por tanto están compuestas por cadenas de cientos de aminoácidos, siendo la secuencia de estos aminoácidos lo que diferencia a unas proteínas de otras. Pero esta secuencia además determina la configuración tridimensional, la forma que va a tener la proteína, debido a las interacciones entre los átomos de las cadenas laterales de los aminoácidos. Así, dentro de una proteína podemos ver tramos con forma de espiral, hélice α, la más común; hebras con forma de láminas plegadas, hoja β; y uniendo estos dos tipos de conformaciones suele haber cadenas de aminoácidos  dobladas formando giros.

 

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Diferentes formas de representar las estructuras hélice α, hoja β y los giros de la enzima triosa fosfato isomerasa, TIM o TPI. (Wikimedia)

Cinética enzimática

Hay muchos ejemplos de la perfección a la que han llegado las enzimas como catalizadores. Por ejemplo, la reacción espontánea de decarboxilación de la orotidina 5’-monofosfato (ácido orotidílico, componente del metabolismo de los ácidos nucleicos) puede necesitar 78 millones de años. En presencia de la orotidina 5’-fosfato decarboxilasa, el proceso dura 25 milisegundos.

La velocidad de las reacciones catalizadas por enzimas depende de las condiciones del medio y de la concentración de los sustratos. Un medio adecuado supone disponer de las condiciones de temperatura, pH y concentración salina dentro de un rango determinado, ya que en caso contrario, se puede alterar la composición de los grupos químicos de las cadenas laterales de aminoácidos y pueden perder su configuración tridimensional. Por otra parte, a medida que crece la concentración de los sustratos aumenta la velocidad de la reacción hasta llegar a un punto de saturación. En ese momento, todas las moléculas de enzima se encuentran unidas al sustrato.

En las condiciones normales de las células, la velocidad de las reacciones enzimáticas están dadas por el tipo de unión enzima-sustrato y el número de moléculas de sustrato que se pueden procesar en un centro activo por segundo, y se denomina constante de especificidad. El máximo teórico de esta constante se llama límite de difusión, y es aproximadamente 108- 109 M-1s-1. A las enzimas con esta propiedad se les conoce como catalítica o cinéticamente perfectas.

Triosa Fosfato Isomerasa (TPI o TIM), el secreto está en el barril

La Triosa Fosfato Isomerasa es una enzima ubicua que cataliza uno de los pasos de la glucólisis, la ruta metabólica que descompone los carbohidratos (azúcares) para la obtención de energía. También forma parte de otros procesos metabólicos como la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos. La deficiencia de TIM provocada por una enfermedad hereditaria recesiva puede provocar desde anemia hemolítica crónica, incrementando la susceptibilidad a infecciones, hasta disfunción neurológica, incluso la muerte en la infancia. Recientemente también se ha visto que este enzima puede estar alterada en la enfermedad de Alzheimer.

Su perfección catalítica es debido a que la velocidad de la reacción se controla por difusión, es decir, el producto se forma con tanta rapidez como la enzima y el sustrato puedan colisionar en el medio celular. ¿Cómo llega la TIM a esta eficiencia? Pues parece que el secreto está en el barril, o mejor dicho, en la estructura tridimensional con forma de barril de esta enzima.

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Dibujo esquemático del barril β de la TIM (Proteopedia)

Ya hemos visto que la secuencia de aminoácidos de las proteínas hace que determinados tramos adquieran forma de hélice α o de hoja β. Pues la TIM fue la primera proteína en la que se observó la presencia de una estructura formada por ocho hebras α/β, el llamado dominio α/β, y que adquiría la forma de un barril en el centro de la proteína. Hoy en día, gracias a técnicas como la cristalografía de rayos X, se conoce muy bien tanto la geometría del barril como la formación del complejo enzima-sustrato de la TIM, y se sabe qué grupos de átomos se encuentran implicados en el proceso: el carbono terminal de las ocho hebras β paralelas. La estructura del dominio α/β facilita la reacción de los sustratos disminuyendo la energía de activación necesaria para que tenga lugar la reacción.

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TIM (Proteopedia)

El origen del barril y su utilidad

La estructura del barril α/β es la más común y se estima que el 10% de las enzimas tienen este dominio. Estas enzimas catalizan reacciones muy diferentes, por lo que son de gran interés para la ingeniería de proteínas. Por otro lado, resulta intrigante que, a pesar de presentar una estructura tridimensional similar hay muy poca similitud en la secuencia de aminoácidos. El conocimiento de la historia evolutiva de las proteínas con el barril α/β es esencial para el entendimiento de las relaciones entre la secuencia de aminoácidos y la estructura tridimensional, así como para ayudar a diseñar moléculas con nuevas funciones. Aproximadamente el 50% de la secuencia de aminoácidos de la TIM es la misma en las bacterias que en los humanos y la similitud aumenta mucho más si nos fijamos en los aminoácidos que forman el centro activo.

No se conoce con seguridad el origen evolutivo de estas enzimas, si vienen de un ancestro común o, por el contrario, enzimas con estructuras diferentes han evolucionado hasta converger en el barril α/β. Aunque algunos datos sugieren un mismo origen, todavía no se ha podido identificar el ancestro común. Algunas enzimas de este tipo presentan una doble simetría, lo que indica que la proteína ancestral evolucionó con una fusión de dos módulos con forma de medio barril. Y todas estas enzimas están implicadas en el metabolismo energético o molecular, las funciones biológicas más antiguas; además, están presentes en todos los reinos de la vida. Es sorprendente la diversidad de secuencias y de funciones de las enzimas barril como la TIM.

El futuro está en el barril

Asimismo, se ha visto que la especificidad del sustrato y la especificidad catalítica de las enzimas barril se puede cambiar mediante mutaciones en los residuos catalíticos activos del extremo de la estructura del barril sin comprometer su estabilidad. Esto supone que, a pesar de que la predicción de las funciones bioquímicas de un dominio barril α/β es muy complicada, en el futuro, mediante experimentos de evolución dirigida, se podrá disponer de enzimas barril con actividades catalíticas completamente nuevas para usos industriales y médicos.

Las enzimas son muy superiores como catalizadores a cualquiera de los procesos químicos industriales por su alta especificidad, selectividad, mínimos requerimientos energéticos y respeto al medio ambiente. Pero para hacer frente a las necesidades humanas a escala industrial, además se necesita eficiencia catalítica, disponibilidad de grandes cantidades, bajo precio, baja inhibición por el producto, y alta actividad y estabilidad en las condiciones de producción. La estrategia más común para conseguir enzimas con las propiedades deseadas son la evolución dirigida y el diseño racional. La unión de estudios cristalográficos con la enzimología va a permitir a corto plazo crear enzimas nuevas con la estructura de barril útiles para multitud de usos, desde la obtención de bioetanol hasta fármacos antivirales.

Referencias

 

Este post participa en la “XXII edición del Carnaval de Biología”, que hospeda @CEAmbiental en su blog ”Consultoría y Educación Ambiental

XXIII CarnavalQuímica logo

14 años después la historia continúa

El pasado 12 de noviembre el INSTITUTE FOR RESEARCH IN BIOMEDICINE de Barcelona hizo público el descubrimiento de que la capacidad de las células del cáncer de colon para metastatizar, es decir, para invadir otro órgano, depende de las células que rodean el tumor. Este conjunto de células se denomina estroma, y está formado por células endoteliales (recubren el interior de los vasos sanguíneos), fibroblastos (responsables de sintetizar los componentes estructurales de los tejidos), y macrófagos y leucocitos (responsables de la inmunidad y la protección).

Según este estudio, cuando las células tumorales llegan al hígado, una de las dianas preferidas de este tumor para metastatizar, secretan TGF-beta. Esta proteína, el factor de crecimiento transformante beta, controla la proliferación y diferenciación (especialización de una célula en un tipo determinado) de la mayoría de las células. Pertenece a la familia de las citocinas, proteínas que regulan el funcionamiento y la intercomunicación de las células. Su desregulación suele estar relacionado con deficiencias del sistema inmune, cáncer, trastornos cardíacos, diabetes, SIDA, etc.

Según la nota de prensa del IRB, se sospechaba desde hace tiempo que el estroma estaba implicado en este proceso, pero ésta es la primera vez que se observa cómo las células sanas juegan un papel fundamental facilitando la metástasis de un tipo determinado de tumor.

El estudio se ha realizado con 345 pacientes en tres hospitales de Barcelona y los investigadores han encontrado que, como respuesta al TGF-beta, las células del estroma liberan una serie de moléculas. Una de ellas es la interleucina 11 (IL 11), otra citocina, que hace que las células tumorales sufran una serie de cambios que les permitan sobrevivir en otro órgano.

El conocimiento de este proceso permitirá desarrollar nuevas formas de diagnóstico y tratamiento de este tipo de cáncer, y para dentro de 5 años esperan disponer de un test que identifique los pacientes con mayor riesgo de metástasis, permitiendo a los médicos afinar sus tratamientos.

Uno de los colaboradores en este trabajo es el barcelonés Joan Massagué, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, que es además director adjunto del IRB Barcelona. Este investigador está reconocido internacionalmente como una autoridad en TGF-beta, por haber descrito su papel en la enfermedad.

Mi granito de arena

El próximo 30 de noviembre se cumplen 14 de años de la presentación de mi tesis doctoral: “Implicación de las Células Estrelladas Hepáticas en la regulación de la neoangiogénesis, migración y adhesión tumorales durante el proceso metastásico del melanoma B16”. Alguno puede pensar que si el titulo era tan largo, cómo sería el contenido, pero bueno, no era para tanto.

En la facultad de Medicina de la Universidad del País Vasco utilizábamos para nuestras investigaciones un tipo de melanoma de ratón muy agresivo, denominado B16. Son líneas celulares adaptadas al cultivo en el laboratorio para facilitar los experimentos in vitro e in vivo. Estudiábamos las interacciones de las células tumorales con las células del estroma del hígado de ratas y ratones. Aunque el melanoma no es un tipo de tumor que metastatice frecuentemente en el hígado, era un modelo de fácil manejo en el laboratorio, y suficiente para poder conocer las líneas básicas de este proceso.

Mientras otros compañeros se dedicaban a estudiar las interacciones del tumor con las células endoteliales y con las células del sistema inmune, a mí me tocó pelear con las Células Estrelladas Hepáticas, los fibroblastos del hígado que almacenan y metabolizan la vitamina A. Digo pelear, porque en aquel momento era muy difícil aislar estas células de los hígados de ratas, y por lo tanto, de obtener el principal material para realizar los experimentos.

Se sabía que cuando las células tumorales llegaban al hígado y se asentaban produciendo la metástasis, las células estrelladas “se activaban,” iban perdiendo poco a poco su forma triangular y las vesículas de vitamina A, alargándose y transformándose en miofibroblastos, con características similares a los fibroblastos musculares. Una transformación parecida se produce en la cirrosis y la hepatitis. Se veía que los fibroblastos activados estaban infiltrados entre las células tumorales de las metástasis.

Con los resultados de los experimentos pudimos confirmar que en las metástasis los fibroblastos activados aumentaban su número con respecto al tejido sano, y asociado al aumento de la densidad de fibroblastos activados aparecían nuevos vasos sanguíneos (neoangiogénesis) que favorecían el desarrollo del tumor. Por otra parte, también vimos que cuando añadíamos a las células estrelladas en cultivo el medio de cultivo de las células tumorales, se aceleraba el proceso de transformación, lo que sugería que las células tumorales secretaban moléculas que desencadenaban la transformación.

En resumen, todo apuntaba a que las células tumorales desencadenaban la activación de los fibroblastos hepáticos, para que con su transformación secretaran las moléculas necesarias que permitieran a las células tumorales asentarse en el hígado y generar nuevos vasos sanguíneos que permitieran a la metástasis crecer y, posteriormente seguir extendiéndose a otros órganos. Estas moléculas eran citocinas (este melanoma producía mucho TGF-beta), factores de crecimiento, factores angiogénicos, proteasas, proteínas estructurales, etc.

El proceso de metástasis

El mecanismo de la metástasis se suele explicar por la analogía con la semilla y la tierra (“seed and soil”). No todos los tumores, ni todas las células dentro del tumor tienen la misma capacidad de producir metástasis, es decir, de generar tumores en órganos diferentes al original. Sólo las células tumorales que sean capaces de alterar las células del tejido hospedador (fertilizar el suelo) podrán adherirse y convertirse en las semillas de un nuevo tumor. Por eso algunas veces, aunque se elimine el tumor primario, el original, si las células tumorales se han extendido por el torrente sanguíneo, las posibilidades de que surjan tumores en otros órganos son muy altas. De ahí que el conocimiento de todos los factores implicados en este proceso es muy importante para poder encontrar la forma de interrumpirlo y evitar sus consecuencias.

Un gran paso adelante

Visto desde fuera del mundo de la ciencia puede parecer que los dos estudios obtienen resultados parecidos y que no se ha avanzado mucho en estos 14 años. Pero hay una gran diferencia, el estudio de Barcelona está hecho en personas, con casos reales, mientras que mi tesis se basaba en experimentos in vitro con células animales en cultivo e in vivo con animales. No se pueden extrapolar directamente los resultados obtenidos in vitro y con animales al ser humano, puesto que en el primer caso se trabaja con células aisladas, no integradas en un órgano completo; y en el segundo caso, aunque puede ser muy parecida, la fisiología animal no es idéntica a la humana. Los modelos in vitro y con animales simplifican las condiciones reales para ir poco a poco identificando las claves de la enfermedad. La acumulación de conocimientos en estas fases permite finalmente diseñar los estudios en humanos como último paso para desarrollar los tratamientos adecuados.

En definitiva, otro importante paso adelante, y que me hace sentirme orgulloso de haber aportado mi granito de arena.

Célula Estrellada Hepática (Fibroblasto hepático) tras 48 horas en cultivo. Se pueden observar las vesículas de vitamina A alrededor del núcleo celular.

 

 

Célula Estrellada Hepática (Fenotipo miofibroblástico) tras 48 horas en cultivo en presencia del medio de cultivo del melanoma. Se puede observar el cambio de forma. La mayoría de las vesículas de vitamina A han desaparecido.

 

Bibliografía

Actualización 15/3/2013: “Nuestro otro cerebro” (Ver comentarios al post)