Tag Archives: metástasis

Minbizia Jurasikoan

Minbizia orain

Plazaratu berri den 2013-2020 Osasun Planaren arabera, Euskal Autonomia Erkidegoan minbizia da gizonen lehen heriotza-kausa eta emakumeen bigarrena. Halaber, Europa mailan 2000 eta 2010 artean, gizonenganako intzidentzia urteko % 0,2 igo da, eta % 1,1 emakumeen kasuan; heriotza-tasa, aldiz, urteko % 1,5 jaitsi zen gizonena, eta % 0,7 emakumeena, epe berean. Minbiziaren intzidentziak gorantz egiten du herrialde guztietan gizarteen bizi-maila garatuz joaten den heinean. Era berean, egungo intzidentzia handiagoa da herri garatuetan besteetan baino. Hori dela eta, gure gizartean dagoen pertzepzioa hauxe da: minbizia da aurrerakuntzak dakarren gaixotasun modernoa, batez ere, iraultza industrialetik agertu diren gai kimiko, kutsadura, elikadura-aldaketa eta abarren eraginagatik. Hala ere, iraganean minbiziaren intzidentzia txikiagoa izan arren, ez da atzo goizean sortutako eritasuna. Datu paleontologikoak eta arkeologikoak ikusi baino lehen, errepara diezaiogun gaitzaren biologiari unetxo batez.

Zer da minbizia?

Izaki biziak osatzen dituzten zelulak ziklo zehatz eta kontrolatu bati jarraituz bizi dira. Zelula batzuek organismoaren bizitza osoan irauten dute, neuronek adibidez. Beste batzuk, epe zehatz bat pasata, hil egiten dira: odoleko globulu zuri mota bat, neutrofiloak, egun bakar batean sortu, hazi eta hiltzen dira; azaleko zelulen bizialdia hilabete ingurukoa da eta globulu gorriena hiru hilabetekoa; giharreko zelulen kasuan, batez besteko bizialdia 15 urtekoa da.

2005 - 2º PREMIO_mitosis cromosomas_Gloria Morcillo Ortega
photo: UNED

Noizean behin, zikloa kontrolatzen duten geneetan aldaketaren bat gerta daiteke, hau da, mutazio bat gertatzen da eta, horren ondorioz, tumore-zelula bihurtzen da: itxuraz aldatu, hilezkor bilakatu eta etengabe erdibitzen da. Denbora pasa ahala, tumore-zelulak metatzen dira agertu diren organoan, koskor bat osatuz. Zelula multzo honi, neoplasia, neoplasma edo tumorea deitzen zaio. Zelulek, bizi ahal izateko, odolak garraiatzen dituen elikagaiak eta oxigenoa behar dituzte, eta tumore-zelulek hain metabolismo azkarra daukatenez, dituzten beharrak ere zelula arruntenak baino handiagoak dira. Horregatik, kasu batzuetan, tumorea tamaina zehatz batera helduta, hazkundea gelditzen zaio eta tamaina horrekin luzaro iraun dezake. Askotan, halako tumoreek ez diote kalte handirik egiten beraiek dauden organoari eta  funtzioak egiten jarraitzen du ia normaltasunez. Tumore horiek onberak dira eta erauzketa da irtenbide erraz eta behin betikoa gehienetan.

File:Capillary haemangioma.jpg

Umeen hemangioma kapilarra, normalean jaio ondoren agertu eta hurrengo 6 hilabetetan hazten da. Urtebete pasata pixkanaka txikiagotzen doa  erabat desagertu arte (Wikimedia Commons).

Baina beste kasu batzuetan, tumore-zelulak gai dira inguruan dauzkaten zeluletan aldaketak eragiteko, adibidez, odol-hodi berrien eraketa piztuz. Neoangiogenesia da fenomeno bitxi horren izena. Hurbil dauden odol-hodiak tumorerantz hazten dira, berorren barruan sartu arte. Horrela, zelula gaiztoak berriro hasten dira erdibitzen eta tumorea, ondorioz, hazi egin daiteke. Tumore gaiztoa da hori, eta kaltea edo desoreka eragin diezaieke bai berau dagoen organoari, bai inguruko gainontzekoei . Eta hori gutxi ez balitz bezala, zelula gaizto batzuk tumoretik aska daitezke eta odol-hodietan sartu. Halakoetan, tumore-zelulak gorputz osoan barreiatzen dira eta tumore berriak sor ditzakete beste organoetan; batzuetan tumore primariotik urrun xamar agertzen dira tumore sekundarioak. Hori da, hain zuzen, metastasia izeneko prozesu ikaragarria. Kasu horretan, tumore primarioa erauztea zailagoa izaten da; derrigorrezkoa izan daiteke organo osoa kentzea zelula gaiztorik ez dela geratzen ziur egoteko, tumore berririk sor ez dezaten.

Gibeleko melanoma metastasian baskularizazioa Sagu gibelean melanoma metastasia: behealdean ehun osasuntsua eta goialdean tumore-zelulak. Metastasi barruan, marroiz tindaturik, odol-hodi berrien endotelio-zelulak  ikusten dira. (Nire tesi doktoraletik hartuta).

Minbiziaren frogak antzinako bizidunengan

Aspaldi ezagutzen dira minbiziaren kasuak paleontologia eta arkeologiaren erregistroetan. Adibidez, 1936an Erresuma Batuko Proceedings of the Royal Society of Medicine aldizkariko artikulu batean, orduan ezagutzen ziren antzinako minbizi-kasuak biltzen dira. Horretarako, dinosauroen fosiletatik hasiz eta, Egipto eta Greziako testuetako azalpenekin jarraituz, aro guztietako eta mundu osoko aztarna arkeologikoak eta literatura aztertzen du, erabiltzen ziren tratamenduak barne.

Historical Notes on Cancer- proc.rsmed. 1936 Minbizia Jurasikoan

Baina ez da batere erraza minbiziari antzematea fosil batean edo Erdi Aroko eskeleto batean. Halako aztergaiak gorputzeko ehun gogorren aztarnak direnez, bakarrik hezurretako tumoreak edo hezurretan geratu diren tumore baten eraginak aurki daitezke. Eta horrek, askotan, akatsak ekarri izan ditu: hasieran hezurretako tumorea omen zena, infektatutako haustura zela ikusi da geroago. Bestaldetik, badago aukera bat ehun bigunetako tumoreak aurkitzeko antzinako aztarnetan: momiak, gizakiek egindakoak zein prozesu naturalek sortutakoak. Dena dela, azken urteetako miaketa-teknika berrien garapenari esker, asko hobetu da minbiziaren eraginen aztarnak zehazteko ahalmena, erresoluzio handiko tomografia eta erresonantzia magnetikoa kasu. Horrela, The Lancet aldizkarian 1999an azterlan bat argitaratu zen “Minbizi metastasikoa Jurasikoan” izenarekin. Une hartan metastasiaren aztarnak erakusten dituen fosil zaharrena zen, eta horren ondorengo bibliografian ez dut adibide zaharragorik aurkitu. Beraz, duela 150 milioi urte inguru, orduko bizidunek ere tumore gaiztoei aurre egin behar zieten.

File:Europasaurus holgeri Scene 2.jpg

Wikimedia Commons

Beste adibide on bat azaltzen da Alemaniako Naturwissenschaften aldizkarian, 2003an argitaratu zen lan batean. Ordenagailu bidezko tomografia erabiliz, 700 dinosauroren 10.000 lagin aztertu ziren eta familia bakar batean aurkitu zituzten neoplasiak —gehienak hemangiomak, odol-hodietako tumorea—, Hadrosauridae izenekoan (Kretazeo periodoaren bukaerakoa, duela 65 milioi urte) eta guztiak (29) buztan-ornoetan. Tumore onberak ziren denak, bat izan ezik: Edmontosaurus batean metastasia aurkitu zuten. Egileen ustean, beste familietan aurkitu ez izanak ez du esan nahi minbiziaren erasoa jasan ez zutenik, baizik eta lagin sortaren ezaugarrien ondorioa dela. Dena dela, litekeena da Hadrosauroek hemangiomak garatzeko suszeptibilitate edo joera genetikoa eduki izana. Haien dietari ere so egin diote ikertzaileek: Edmontosauro momifikatu bateko urdailean landare koniferoen orratzak aurkitu dituzte, kartzinogenoak diren gai kimikoak dauzkaten klasekoak; gainera, badirudi soilik Hadrosauroen gustukoa zela janari mota hau. Azkenik, dinosauro familia honen minbizi-intzidentzia azaltzeari begira, hirugarren hipotesia fisiologiari dagokio: hezurretako egitura bereziagatik, Chinsamy adituak susmoa dauka metabolismo endotermikoa ote zuten, hau da, haien gorputzek beroa sortzeko gai zirela, dinosauro gehienak eta oraingo narrastiak ez bezala. Ahalmen horrek tumoreen garapena errazten duenez, besteak beste, ugaztunengan minbizi- intzidentzia handiagoa da.

Edmontosaurus
photo: Ryan Somma

Edmontosauro baten momia

Normalean aipatzen ez den ikerketa-ildo garrantzitsua

Duela milaka edo milioika urteko aztarnetan tumoreen eraginak aurkitzea zaila dela albo batera utzita, zientzialari gehienak ados daude esateko antzina eskasa zela gaixotasun honen presentzia. Hortaz, hainbat galdera erantzun gabe daude oraindik: zeren kausaz gertatzen den antzinako minbizi-kasuen urritasuna; zergatik den handiagoa intzidentzia espezie batzuengan beste batzuengan baino; eragina izan ote duen gugan gizakiaren eboluzio bereziak, eta ondorioz, handitu ote duten minbizia garatzeko joera… Horrexegatik, minbiziaren historia ikertzeak prebentzio, agerpen, bilakaera eta tratamenduari dagokion ulermena hobetu lezake. Hala ere, gure gizarteko gaixotasun ikaragarrienaren ikerketa-ildorik ezezagunena da hau.

Ornitorrinko-itxurako dinosauroak:  Hadrosauroen oroimenez

Erreferentziak

  • Euskadirako Osasun Politikak Osasun Plana 2013-2020, Osasun Saila, Eusko Jaurlaritza, abendua 2013.
  • Implicación de las células estrelladas hepáticas en la regulación de la neoangiogénesis, migración y adhesión tumorales durante el proceso metastásico del melanoma B16. Aitor Santisteban, tesis doctoral. EHU-UPV Leioa, 1998.
  • Historical Notes on Cancer from the MSS. Of Louis Westenra Sambo, Alexander Haddow. Proceedings of the Royal Society of Medicine, 1936.
  • Metastatic cancer in the Jurassic, Bruce M Rothschild, Brian J Witzke, Israel Hershkovitz. The Lancet, Vol. 354, July 31, 1999.
  • Epidemiologic study of tumors in dinosaurs, B. M. Rothschild · D. H. Tanke, M. Helbling,·L. D. Martin. Naturwissenschaften (2003) 90:495–500.

KulturaZientifikoa_1_Jaialdia_banner Sarrera honek #KulturaZientifikoa 1. Jaialdian parte hartzen du.

14 años después la historia continúa

El pasado 12 de noviembre el INSTITUTE FOR RESEARCH IN BIOMEDICINE de Barcelona hizo público el descubrimiento de que la capacidad de las células del cáncer de colon para metastatizar, es decir, para invadir otro órgano, depende de las células que rodean el tumor. Este conjunto de células se denomina estroma, y está formado por células endoteliales (recubren el interior de los vasos sanguíneos), fibroblastos (responsables de sintetizar los componentes estructurales de los tejidos), y macrófagos y leucocitos (responsables de la inmunidad y la protección).

Según este estudio, cuando las células tumorales llegan al hígado, una de las dianas preferidas de este tumor para metastatizar, secretan TGF-beta. Esta proteína, el factor de crecimiento transformante beta, controla la proliferación y diferenciación (especialización de una célula en un tipo determinado) de la mayoría de las células. Pertenece a la familia de las citocinas, proteínas que regulan el funcionamiento y la intercomunicación de las células. Su desregulación suele estar relacionado con deficiencias del sistema inmune, cáncer, trastornos cardíacos, diabetes, SIDA, etc.

Según la nota de prensa del IRB, se sospechaba desde hace tiempo que el estroma estaba implicado en este proceso, pero ésta es la primera vez que se observa cómo las células sanas juegan un papel fundamental facilitando la metástasis de un tipo determinado de tumor.

El estudio se ha realizado con 345 pacientes en tres hospitales de Barcelona y los investigadores han encontrado que, como respuesta al TGF-beta, las células del estroma liberan una serie de moléculas. Una de ellas es la interleucina 11 (IL 11), otra citocina, que hace que las células tumorales sufran una serie de cambios que les permitan sobrevivir en otro órgano.

El conocimiento de este proceso permitirá desarrollar nuevas formas de diagnóstico y tratamiento de este tipo de cáncer, y para dentro de 5 años esperan disponer de un test que identifique los pacientes con mayor riesgo de metástasis, permitiendo a los médicos afinar sus tratamientos.

Uno de los colaboradores en este trabajo es el barcelonés Joan Massagué, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, que es además director adjunto del IRB Barcelona. Este investigador está reconocido internacionalmente como una autoridad en TGF-beta, por haber descrito su papel en la enfermedad.

Mi granito de arena

El próximo 30 de noviembre se cumplen 14 de años de la presentación de mi tesis doctoral: “Implicación de las Células Estrelladas Hepáticas en la regulación de la neoangiogénesis, migración y adhesión tumorales durante el proceso metastásico del melanoma B16”. Alguno puede pensar que si el titulo era tan largo, cómo sería el contenido, pero bueno, no era para tanto.

En la facultad de Medicina de la Universidad del País Vasco utilizábamos para nuestras investigaciones un tipo de melanoma de ratón muy agresivo, denominado B16. Son líneas celulares adaptadas al cultivo en el laboratorio para facilitar los experimentos in vitro e in vivo. Estudiábamos las interacciones de las células tumorales con las células del estroma del hígado de ratas y ratones. Aunque el melanoma no es un tipo de tumor que metastatice frecuentemente en el hígado, era un modelo de fácil manejo en el laboratorio, y suficiente para poder conocer las líneas básicas de este proceso.

Mientras otros compañeros se dedicaban a estudiar las interacciones del tumor con las células endoteliales y con las células del sistema inmune, a mí me tocó pelear con las Células Estrelladas Hepáticas, los fibroblastos del hígado que almacenan y metabolizan la vitamina A. Digo pelear, porque en aquel momento era muy difícil aislar estas células de los hígados de ratas, y por lo tanto, de obtener el principal material para realizar los experimentos.

Se sabía que cuando las células tumorales llegaban al hígado y se asentaban produciendo la metástasis, las células estrelladas “se activaban,” iban perdiendo poco a poco su forma triangular y las vesículas de vitamina A, alargándose y transformándose en miofibroblastos, con características similares a los fibroblastos musculares. Una transformación parecida se produce en la cirrosis y la hepatitis. Se veía que los fibroblastos activados estaban infiltrados entre las células tumorales de las metástasis.

Con los resultados de los experimentos pudimos confirmar que en las metástasis los fibroblastos activados aumentaban su número con respecto al tejido sano, y asociado al aumento de la densidad de fibroblastos activados aparecían nuevos vasos sanguíneos (neoangiogénesis) que favorecían el desarrollo del tumor. Por otra parte, también vimos que cuando añadíamos a las células estrelladas en cultivo el medio de cultivo de las células tumorales, se aceleraba el proceso de transformación, lo que sugería que las células tumorales secretaban moléculas que desencadenaban la transformación.

En resumen, todo apuntaba a que las células tumorales desencadenaban la activación de los fibroblastos hepáticos, para que con su transformación secretaran las moléculas necesarias que permitieran a las células tumorales asentarse en el hígado y generar nuevos vasos sanguíneos que permitieran a la metástasis crecer y, posteriormente seguir extendiéndose a otros órganos. Estas moléculas eran citocinas (este melanoma producía mucho TGF-beta), factores de crecimiento, factores angiogénicos, proteasas, proteínas estructurales, etc.

El proceso de metástasis

El mecanismo de la metástasis se suele explicar por la analogía con la semilla y la tierra (“seed and soil”). No todos los tumores, ni todas las células dentro del tumor tienen la misma capacidad de producir metástasis, es decir, de generar tumores en órganos diferentes al original. Sólo las células tumorales que sean capaces de alterar las células del tejido hospedador (fertilizar el suelo) podrán adherirse y convertirse en las semillas de un nuevo tumor. Por eso algunas veces, aunque se elimine el tumor primario, el original, si las células tumorales se han extendido por el torrente sanguíneo, las posibilidades de que surjan tumores en otros órganos son muy altas. De ahí que el conocimiento de todos los factores implicados en este proceso es muy importante para poder encontrar la forma de interrumpirlo y evitar sus consecuencias.

Un gran paso adelante

Visto desde fuera del mundo de la ciencia puede parecer que los dos estudios obtienen resultados parecidos y que no se ha avanzado mucho en estos 14 años. Pero hay una gran diferencia, el estudio de Barcelona está hecho en personas, con casos reales, mientras que mi tesis se basaba en experimentos in vitro con células animales en cultivo e in vivo con animales. No se pueden extrapolar directamente los resultados obtenidos in vitro y con animales al ser humano, puesto que en el primer caso se trabaja con células aisladas, no integradas en un órgano completo; y en el segundo caso, aunque puede ser muy parecida, la fisiología animal no es idéntica a la humana. Los modelos in vitro y con animales simplifican las condiciones reales para ir poco a poco identificando las claves de la enfermedad. La acumulación de conocimientos en estas fases permite finalmente diseñar los estudios en humanos como último paso para desarrollar los tratamientos adecuados.

En definitiva, otro importante paso adelante, y que me hace sentirme orgulloso de haber aportado mi granito de arena.

Célula Estrellada Hepática (Fibroblasto hepático) tras 48 horas en cultivo. Se pueden observar las vesículas de vitamina A alrededor del núcleo celular.

 

 

Célula Estrellada Hepática (Fenotipo miofibroblástico) tras 48 horas en cultivo en presencia del medio de cultivo del melanoma. Se puede observar el cambio de forma. La mayoría de las vesículas de vitamina A han desaparecido.

 

Bibliografía

Actualización 15/3/2013: “Nuestro otro cerebro” (Ver comentarios al post)